EUROPA
PRESS
16 diciembre
2022
Descubren
por qué las mujeres son más propensas a padecer Alzheimer
Científicos del Scripps Research y del Instituto Tecnológico de Massachusetts
(MIT), en Estados Unidos, han hallado una pista sobre la causa molecular del Alzheimer,
que también podría explicar por qué las mujeres corren un mayor riesgo de
padecer la enfermedad.
En el estudio, publicado en la revista 'Science
Advances', los investigadores descubrieron que una
forma especialmente dañina y químicamente modificada de una proteína
inmunitaria inflamatoria llamada complemento C3 estaba presente en niveles
mucho más altos en los cerebros de las mujeres que habían muerto con la
enfermedad, en comparación con los hombres que habían muerto con la enfermedad.
También demostraron que el estrógeno -cuya producción disminuye durante la
menopausia- protege normalmente contra la creación de esta forma de complemento
C3.
"Nuestros nuevos hallazgos sugieren que la modificación
química de un componente del sistema del complemento contribuye al Alzheimer y
podría explicar, al menos en parte, por qué la enfermedad afecta predominantemente
a las mujeres", afirma el doctor Stuart Lipton, autor principal del
estudio, profesor del Departamento de Medicina Molecular del Scripps Research y neurólogo clínico en La Jolla.
El estudio contó con la colaboración de un equipo dirigido
por Steven Tannenbaum, doctor y catedrático
Underwood-Prescott de Ingeniería Biológica, Química y Toxicología del MIT.
El Alzheimer, la forma más común de demencia que se produce
con el envejecimiento, afecta actualmente a unos seis millones de personas sólo
en Estados Unidos. Siempre es mortal, normalmente en la década siguiente a su
aparición, y no existe ningún tratamiento aprobado que pueda detener el proceso
de la enfermedad, y mucho menos revertirlo. Las deficiencias de los
tratamientos reflejan el hecho de que los científicos nunca han entendido del
todo cómo se desarrolla el Alzheimer. Los científicos tampoco saben del todo
por qué las mujeres representan casi dos tercios de los casos.
El laboratorio de Lipton estudia acontecimientos bioquímicos
y moleculares que pueden subyacer a las enfermedades neurodegenerativas, como
la reacción química que forma un tipo modificado de complemento C3, un proceso
denominado S-nitrosilación de proteínas. Lipton y sus
colegas descubrieron anteriormente esta reacción química, que se produce cuando
una molécula relacionada con el óxido nítrico (NO) se une fuertemente a un
átomo de azufre (S) en un bloque de aminoácidos concreto de las proteínas para
formar una "proteína SNO" modificada.
Las modificaciones de proteínas por pequeños grupos de
átomos como el NO son comunes en las células y suelen activar o desactivar las
funciones de una proteína diana. Por razones técnicas, la S-nitrosilación
ha sido más difícil de estudiar que otras modificaciones de proteínas, pero
Lipton sospecha que las "SNO-tormentas" de estas proteínas podrían
ser un factor clave en el Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos.
Para el nuevo estudio, los investigadores utilizaron métodos
novedosos de detección de la S-nitrosilación para
cuantificar las proteínas modificadas en 40 cerebros humanos Descubren por qué
las mujeres son más propensas a padecer Alzheimer postmortem. La mitad de los
cerebros procedían de personas que habían muerto de Alzheimer y la otra mitad
de personas que no habían fallecido, y cada grupo se dividió a partes iguales
entre hombres y mujeres.
En estos cerebros, los científicos encontraron 1.449
proteínas diferentes que habían sido S-nitrosiladas.
Entre las proteínas más frecuentemente modificadas de este modo había varias que
ya se han relacionado con el Alzheimer, como el complemento C3.
Sorprendentemente, los niveles de C3 S-nitrosilado
(SNO-C3) eran más de seis veces superiores en los cerebros femeninos con
Alzheimer que en los masculinos.
El sistema del complemento es una parte evolutivamente más
antigua del sistema inmunitario humano. Está formado por una familia de
proteínas, incluida la C3, que pueden activarse unas a otras para impulsar la
inflamación en lo que se denomina "cascada del complemento". Los
científicos saben desde hace más de 30 años que los cerebros con Alzheimer
tienen niveles más altos de proteínas del complemento y otros marcadores de
inflamación, en comparación con los cerebros neurológicamente normales.
Investigaciones más recientes han demostrado concretamente
que las proteínas del complemento pueden desencadenar que las células
inmunitarias residentes en el cerebro, denominadas microglía, destruyan las
sinapsis, los puntos de conexión a través de los cuales las neuronas se envían
señales unas a otras. Muchos investigadores sospechan ahora que este mecanismo
de destrucción de sinapsis subyace, al menos en parte, al proceso de la
enfermedad de Alzheimer, y se ha demostrado que la pérdida de sinapsis es un
correlato significativo del deterioro cognitivo en los cerebros con Alzheimer.
Desde hace tiempo se ha demostrado que la hormona femenina
estrógeno puede tener efectos protectores sobre el cerebro en determinadas
condiciones; por ello, los investigadores plantearon la hipótesis de que el
estrógeno protege específicamente el cerebro de las mujeres de la S-nitrosilación del C3, y que esta protección se pierde
cuando los niveles de estrógeno disminuyen bruscamente con la menopausia. Los
experimentos con células cerebrales humanas cultivadas corroboraron esta
hipótesis, revelando que la SNO-C3 aumenta a medida que descienden los niveles
de estrógeno (beta-estradiol), debido a la activación de una enzima que produce
NO en las células cerebrales. Este aumento del SNO-C3 activa la destrucción microglial de las sinapsis.
"Por qué las mujeres son más propensas a padecer
Alzheimer ha sido durante mucho tiempo un misterio, pero creo que nuestros
resultados representan una pieza importante del rompecabezas que explica
mecánicamente la mayor vulnerabilidad de las mujeres a medida que
envejecen", afirma Lipton.
Él y sus colegas esperan ahora realizar más experimentos con
compuestos desnitrosilantes -que eliminan la
modificación SNO- para ver si pueden reducir la patología en modelos animales
de Alzheimer y, eventualmente, en humanos.